Preoccupazioni sul paracetamolo (tachipirina) potrebbe aggravare il covid-19, ricercatori lanciano l’avvertimento

In sintesi
Journal of Medical Virology | [Letter to the Editor] 25/06/21 (https://doi.org/10.1002/jmv.27158)

“Paracetamolo nel trattamento domiciliare dei primi sintomi della COVID-19: un possibile nemico piuttosto che un amico per i pazienti anziani?”

“Nell’ottobre 2020, Sestili e Fimognari (https://doi.org/10.3389/fphar.2020.579944) hanno riferito che il paracetamolo (https://it.wikipedia.org/wiki/Paracetamolo) […] induce o peggiora il consumo di glutatione (https://it.wikipedia.org/wiki/Glutatione) in pazienti anziani affetti da malattia paucisintomatica (https://www.grupposandonato.it/news/2020/novembre/covid-paucisintomatico-cosa-vuol-dire) o lieve, aumentando così notevolmente il rischio di aggravamento […]”

“La riduzione del glutatione (https://it.wikipedia.org/wiki/Glutatione) è una condizione particolarmente grave per la risposta antiossidante e antinfiammatoria dell’individuo ed è comprensibile che il suo esaurimento sia cruciale per il peggioramento della COVID-19.”

“[…] l’uso del paracetamolo per trattare a casa i sintomi lievi della COVID-19, in particolare negli anziani con comorbilità, ha notevolmente aumentato il rischio di ricovero per dispnea da polmonite interstiziale […]”

Uno Stralcio

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e il paracetamolo (PAC) sono ampiamente utilizzati come agenti non eziotropici nelle comuni infezioni virali delle vie aeree e quindi sono entrambi teoricamente riutilizzabili per COVID-19. Tuttavia, un avvertimento da alcuni rapporti di ricerca e le autorità nazionali hanno sollevato preoccupazioni sulla sicurezza dei FANS a causa della presunta induzione dei livelli dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) (il recettore utilizzato da SARS-CoV2 per entrare nelle cellule delle vie aeree dell’ospite), dell’aumento del rischio di superinfezioni batteriche e mascheramento dei sintomi della malattia. Di conseguenza, l’uso dei FANS era, ed è tuttora, sconsigliato mentre è ancora preferita l’adozione alternativa del paracetamolo. Sulla base di nuovi dati e ipotesi sul possibile ruolo degli scarsi livelli di glutatione (GSH) nell’esacerbazione di COVID-19 e dell’attività di esaurimento del GSH (glutatione) del PAC (paracetamolo), questo commento solleva la questione se il PAC (paracetamolo) possa essere la scelta migliore.

Come discusso in precedenza, un principio di precauzione relativo al rischio di superinfezioni batteriche e di sovraespressione di ACE2 è stato il motivo principale della decisione di scoraggiare l’uso dei FANS ( Capuano et al., 2020 ; FitzGerald, 2020 ; Micallef et al., 2020a ; Micallef et al., 2020b ; Soeiro et al., 2020 ) a favore del PAC (paracetamolo) , considerato un farmaco più sicuro.

Tuttavia, contrariamente a questa opinione, riteniamo che nel caso specifico del COVID-19 sia di fondamentale importanza tenendo debitamente conto del fatto che il PAC (paracetamolo) e i suoi metaboliti riducono i livelli di GSH (glutatione), anche quando somministrati a dosi relativamente basse in volontari sani ( Burunder et al., 1989 ; Nuttall et al., 2003 ; Pujos-Guillot et al., 2012 ; Stahl et al., 2015 ).

Sebbene il calo del GSH (glutatione) epatico o renale sia l’interazione più rilevante dal punto di vista tossicologico (vedi anche sotto), il GSH (glutatione) plasmatico, la cisteina libera ( Burgunder et al., 1989 ) e la capacità antiossidante ( Nuttall et al., 2003 ) sono state significativamente ridotte dopo un somministrazione singola di PAC (paracetamolo) da 2 g o 14 giorni di dosi terapeutiche di PAC (paracetamolo) in volontari umani, rispettivamente; 3 g di PAC (paracetamolo) per 14 giorni nelle persone anziane hanno portato a una significativa riduzione degli aminoacidi solforati ( Pujos-Guillot et al., 2012 ). 

Vale la pena notare che i livelli plasmatici di PAC (paracetamolo) possono persino aumentare al di sopra delle concentrazioni previste esacerbando il consumo di tioli in condizioni di disbiosi intestinale ( Mukhtar et al., 2019 ), un altro stato comune nella popolazione a rischio COVID-19 ( Aktas e Aslim, 2020).

Inoltre, è stato dimostrato che le concentrazioni clinicamente ottenibili di PAC (paracetamolo) riducono il GSH (glutatione) intracellulare in vitro nei macrofagi polmonari umani, nei pneumociti di tipo II e nei linfociti ( Estévez et al., 1994 ; Dimova et al., 2005 ).

In particolare, l’esaurimento del GSH (glutatione) nella mucosa delle vie aeree è considerato il meccanismo biologicamente più plausibile dell’associazione epidemiologica stabilita tra uso di PAC (paracetamolo) e prevalenza/gravità dell’asma nei bambini e negli adulti ( Shaheen et al., 2000 ; McBride, 2011 ), suggerendo implicitamente che L’esaurimento del GSH (glutatione) può avvenire anche in altri contesti clinici.

È stato anche dimostrato che i metaboliti ossidati PAC (paracetamolo) -chinone immina formano coniugati GSH (glutatione) che inibiscono la glutatione reduttasi (GR): la ridotta attività del GR (glutatione reduttasi) ostacola la detossificazione e la capacità antiossidante del ciclo GSH-GSSG, aggravando ulteriormente lo stato pro-ossidativo nel cellula ( Nýdlová et al., 2014 ).

Da una diversa prospettiva tossicologica, uno studio di Klopčič et al. indica che il PAC (paracetamolo), in assenza di livelli fisiologici adeguati di GSH (glutatione), può dar luogo a metaboliti genotossici della chinone immina ( Klopčič et al., 2015 ). Di conseguenza, sebbene l’applicazione clinica del PAC (paracetamolo) possa essere considerata sicura, in caso di livelli di GSH (glutatione) gravemente ridotti, il PAC (paracetamolo) deve essere somministrato con cautela, soprattutto nei soggetti con grave deplezione di GSH (glutatione) che, ancora una volta, sono quelli a più alto rischio di sviluppare COVID grave -19 malattia.

La produzione del metabolita chinone immina è il principale responsabile della tossicità epatica e renale del PAC (paracetamolo). Il 97% dell’insufficienza epatica acuta indotta da farmaci è stato attribuito al PAC (paracetamolo); le alterazioni degli enzimi epatici sono molto frequenti nei pazienti trattati con PAC (paracetamolo), anche a dosaggio di routine; il mantenimento della funzionalità epatica e renale dei pazienti è ovviamente importante per la capacità dell’organismo di reagire alle infezioni, compreso il COVID-19. È importante sottolineare che rapporti recenti hanno mostrato che circa il 2-11% dei pazienti con COVID-19 aveva una malattia epatica cronica sottostante ( Jothimani et al., 2020) e che la funzionalità epatica anormale è piuttosto comune nel corso della malattia. Questi effetti, derivanti dall’azione diretta del virus o dall’uso di farmaci (es. lopinavir e ritonavir), hanno mostrato un’associazione con la progressione del danno epatico nei casi gravi ( Ali, 2020 ). Per quanto riguarda i reni, la loro importanza nel COVID-19 è duplice poiché la loro funzione non è solo importante per il recupero del paziente, ma sono anche un organo bersaglio di SARS-CoV-2 ( Farouk et al., 2020 ). Quindi qualsiasi condizione che possa compromettere lo stato del fegato e dei reni, compreso l’uso estensivo di PAC (paracetamolo), dovrebbe essere accuratamente evitata, specialmente nella popolazione anziana e in comorbidità, dove questi organi sono spesso compromessi a causa di condizioni preesistenti.

I precedenti e altri rapporti hanno portato Roberts et al. alle seguenti conclusioni in merito all’effettiva sicurezza del PAC (paracetamolo): “riteniamo che il rischio reale della prescrizione di paracetamolo sia superiore a quello attualmente percepito nella comunità clinica. Dato il suo elevato utilizzo e disponibilità come analgesico da banco, è necessaria una revisione sistematica dell’efficacia e della tollerabilità del paracetamolo in condizioni individuali” ( Roberts et al., 2016 ).

Nel complesso, sebbene non ci siano prove dirette nei pazienti con COVID-19, è probabile che il PAC (paracetamolo) promuova l’esaurimento del GSH (glutatione), specialmente in quei gruppi di popolazione a rischio più elevato ( Mast et al., 2018 ).

Le seguenti considerazioni rafforzano ulteriormente le critiche all’uso del PAC (paracetamolo) come alternativa più sicura ai FANS:

1. La PAC (paracetamolo) è stata preferita ai FANS e agli steroidi per la gestione sintomatica e domiciliare delle prime fasi del COVID-19, una scelta fondata sul principio di precauzione (ma ancora teorico nel caso specifico) principio “ primum non nocere ” ( Micallef et al., 2020a ).

2. Controintuitivamente, tuttavia, lo stesso principio di precauzione non è stato applicato al PAC (paracetamolo) stesso, e i rischi di sviluppare COVID-19 grave associati alla riduzione del GSH (glutatione) potrebbero essere di gran lunga superiori ai benefici derivanti dallo scoraggiare l’uso di FANS o steroidi.

3. Inoltre, il PAC (paracetamolo) ha la capacità di ridurre la febbre e il dolore così come i FANS ( Messika et al., 2014 ), e può ugualmente mascherare i sintomi ritardando la classificazione oggettiva della malattia, ma manca dei FANS antinfiammatori e attività antipiastriniche che potrebbero essere fondamentali nel contenimento dell’esacerbazione del COVID-19 ( Giardini et al., 2020 ). Sebbene meramente aneddotiche, esistono evidenze ampie e transnazionali di pazienti lasciati a casa con sintomi lievi per più di una settimana che ricevevano solo PAC fino a quando il peggioramento delle loro condizioni non ha richiesto il ricovero in ospedale e, non di rado, il ricovero in unità di terapia intensiva.

4. L’uso routinario del PAC (paracetamolo) nelle categorie a rischio, insieme alle loro condizioni intrinsecamente fragili, potrebbe aver ulteriormente aggravato la scarsità di GSH (glutatione), soprattutto nei paesi occidentali dove il consumo di PAC (paracetamolo) è particolarmente elevato. Una situazione del genere potrebbe aver reso questo gruppo di popolazione ancora più suscettibile al SARS-CoV2 al momento della sua diffusione. A tal fine un’ipotesi meramente speculativa ma intrigante è che l’adozione del PAC (paracetamolo) potrebbe aver contribuito all’elevata virulenza del COVID-19 osservata in molti paesi dell’UE e negli Stati Uniti. In particolare, nella maggior parte dei paesi il PAC (paracetamolo) è venduto liberamente come farmaco da banco, aumentando il rischio di abuso non intenzionale e maggiori effetti avversi ( Sansgiry et al., 2017 ).

5. Nessuna risposta può essere data alle domande aperte di cui sopra perché l’efficacia/gli effetti avversi del PAC (paracetamolo), a differenza della maggior parte dei farmaci riposizionati per la terapia del COVID-19, non sono stati ancora valutati in studi clinici controllati o analizzati attraverso analisi retrospettive. Questi studi, così come gli studi volti a determinare i livelli di GSH (glutatione) nel plasma dei pazienti con COVID-19 trattati con PAC rispetto a quelli non trattati, dovrebbero essere incoraggiati .

Conclusioni

L’uso preferenziale del PAC (paracetamolo) nel COVID-19 come alternativa più sicura ai FANS dovrebbe essere attentamente riconsiderato e l’uso dei FANS eventualmente rivalutato. Infine, i paesi che stanno sperimentando un nuovo aumento di casi positivi per SARS-CoV-2 come le quattro principali nazioni dell’UE e il Regno Unito, dovrebbero promuovere lo sviluppo di linee guida terapeutiche più razionali per COVID-19, tenendo debitamente conto dei fatti e delle considerazioni di cui sopra per evitare che lo stesso errore potrebbe ripetersi nei prossimi mesi, se saranno accertate preoccupazioni sulla PAC (paracetamolo).

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.579944/full