Questo studio descrive il caso di un uomo che ha sviluppato un linfoma dopo aver ricevuto una dose di richiamo del vaccino Pfizer per il COVID-19. Questo caso solleva l’ipotesi che ci potrebbe essere un’interazione tra la vaccinazione e il linfoma, poiché entrambi sembrano coinvolgere le stesse tipologie di cellule immunitarie. Il linfoma è stato diagnosticato come linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL). La biopsia del tessuto linfatico ha confermato questa diagnosi e ha rivelato anche alcune mutazioni genetiche associate a questa malattia. In sostanza, lo studio sottolinea la necessità di esaminare attentamente l’effetto dei vaccini COVID-19 sulle persone con condizioni linfomatose preesistenti.
La conclusione di questo studio scientifico, che è stato condiviso in forma preliminare su una piattaforma di scambio di informazioni scientifiche, suggerisce che la vaccinazione con il vaccino BNT162b2 a base di mRNA potrebbe portare a una rapida avanzata del linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL). Sono necessarie ulteriori ricerche mirate per stabilire se questo caso specifico possa avere implicazioni anche per altre persone con AITL o con altri tipi di linfomi a cellule T che coinvolgono specifiche cellule del sistema immunitario.
LO STUDIO
“Poiché i vaccini a mRNA modificati con nucleosidi attivano fortemente le cellule helper follicolari T, è importante esplorare il possibile impatto dei vaccini a mRNA SARS-CoV-2 approvati sulle neoplasie che interessano questo tipo di cellula. Qui riportiamo e discutiamo una rapida progressione inaspettata delle lesioni linfomatose dopo la somministrazione di un richiamo del vaccino mRNA BNT162b2 (Pfizer) in un uomo recentemente diagnosticato con AITL.
Introduzione
La notevole efficienza dei vaccini a mRNA SARS-CoV-2 modificati nucleosidicamente è stata correlata alla loro capacità di indurre una potente stimolazione delle cellule T follicolari helper (TFH), con conseguente risposta persistente delle cellule B del centro germinale (1, 2). Clinicamente, questo potrebbe tradursi in linfoadenopatia reattiva che a volte può sollevare una diagnosi differenziale con un disturbo linfoproliferativo (3, 4). Allo stesso tempo, il possibile impatto della vaccinazione contro l’mRNA SARS-CoV-2 sul linfoma periferico a cellule T preesistente deve ancora essere determinato.
Caso Clinico
Un uomo di 66 anni senza una storia medica significativa ad eccezione di ipertensione, ipercolesterolemia e diabete di tipo 2 ha presentato il 1 ° settembre 2021 linfoadenopatie cervicali che sono diventate recentemente evidenti durante una sindrome simil-influenzale. Le due dosi del vaccino mRNA BNT162b2 erano state somministrate, rispettivamente, 5 e 6 mesi prima nel deltoide sinistro. Oltre all’astenia moderata, non ha riportato alcun sintomo costituzionale. L’esame del sangue ha indicato una sindrome infiammatoria lieve, senza anemia o cambiamenti dei globuli bianchi; L’immunofenotipizzazione dei linfociti era insignificante. I livelli di elettroforesi proteica e immunoglobuline erano normali e il test di Coombs era negativo.
Una PET/TC 18F-FDG ha rivelato molteplici linfoadenopatie ipermetaboliche voluminose sopra e sotto il diaframma e diverse lesioni ipermetaboliche extra-nodali(Figura 1,pannello di sinistra). Considerando una diagnosi presuntiva di linfoma in stadio IV, è stata eseguita una biopsia del linfonodo cervicale sinistro. L’esame patologico ha rivelato centri germinali atrofici residui, circondati da un’area paracorticale espansa composta da un infiltrato atipico di cellule T con morfologia cellulare chiara, che esprimono marcatori cellulari TFH (CD3, CD4, PD1, ICOS, BCL6, CXCL13) e una perdita di CD7. L’area paracorticale conteneva un aumento del numero di venule ad alto contenuto endoteliale, supportate da un aumento del numero di reti di cellule dendritiche follicolari, con alcuni focolai di proliferazione immunoblastica delle cellule B EBV + sullo sfondo (Figura 2). Queste caratteristiche hanno altamente suggerito una diagnosi di linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL), modello 2. Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) eseguito sul campione di biopsia ha identificato la mutazione RHOA G17V caratteristica di AITL (5) insieme alle mutazioni DNMT3A, IDH2 e TET2. Un riarrangiamento del gene TCR-gamma ha confermato una proliferazione clonale delle cellule T. Complessivamente, questi risultati hanno stabilito inequivocabilmente la diagnosi di AITL. Una biopsia del midollo osseo non ha rivelato né anomalie morfologiche né fenotipiche, ma NGS ha rivelato mutazioni DMNT3A e TET2 in cellule del midollo osseo con frequenze alleliche rispettivamente del 41% e del 36%.
18F-FDG PET/CT al basale (8 settembre) e 22 giorni dopo (30 settembre), 8 giorni dopo l’iniezione del vaccino mRNA BNT162b2 nel deltoide destro. 8 settembre: linfonodi ipermetabolici principalmente nelle regioni sopra-clavicolari, cervicali e ascellari sinistre; lesioni ipermetaboliche gastro-intestinali limitate. 30 settembre: Drammatico aumento delle lesioni ipermetaboliche linfonodali e gastro-intestinali. Progressione metabolica asimmetrica nell’area cervicale, sopra-clavicolare e ascellare, più pronunciata sul lato destro.
Quattordici giorni dopo la PET/CT, una dose di richiamo del vaccino bNT162b2 mRNA è stata somministrata nel deltoide destro in preparazione del primo ciclo di chemioterapia. Entro pochi giorni dopo il richiamo del vaccino, il paziente ha riportato un notevole gonfiore dei linfonodi cervicali destri. Al fine di ottenere una linea di base vicina all’inizio della terapia, una seconda PET/TC 18F-FDG è stata eseguita 8 giorni dopo la somministrazione del richiamo del vaccino, cioè 22 giorni dopo la prima.
Ha dimostrato un chiaro aumento del numero, delle dimensioni e dell’attività metabolica delle linfoadenopatie preesistenti a livello sopra e sub-diaframmatico. Inoltre, nuove linfoadenopatie ipermetaboliche e nuovi siti ipermetabolici si erano sviluppati sin dal primo esame, in diverse posizioni(Figura 1,pannello di destra). L’indice di glicolisi totale delle lesioni (TLG) è stato utilizzato per valutare i cambiamenti nelle attività dei linfonodi (6). Rispetto al test iniziale, c’è stato un marcato aumento di 5,3 volte del TLG di tutto il corpo, con l’aumento del test post-booster due volte più alto nella regione ascellare destra rispetto a quella sinistra. Parallelamente, è stato notato un lieve aumento dei livelli ematici di ferritina, proteina C-reattiva e LDH.
La somministrazione di metilprednisolone è stata iniziata immediatamente dopo la 2a PET/TC, seguita da un primo ciclo di brentuximab vendotina combinato con ciclofosfamide, doxorubicina (BV-CHP) secondo un protocollo recentemente pubblicato (7). Al momento di questo rapporto, 2 settimane dopo l’inizio del trattamento, l’esame clinico indica una significativa diminuzione del gonfiore dei linfonodi cervicali e ascellari e lo stato di prestazione complessivo del paziente sta migliorando. È importante sottolineare che il confronto dei livelli di anticorpi anti-SARS-CoV-2 immediatamente prima e 21 giorni dopo il richiamo del vaccino non ha mostrato un cambiamento significativo nella produzione di anticorpi anti-spike (171 vs.147 unità anticorpali leganti/ml).
Discussione
Poco dopo l’inizio delle campagne di vaccinazione anti-SARS-CoV-2, è emerso che l’iniezione di vaccini a mRNA può indurre gonfiore dei linfonodi drenando il sito di iniezione. Sebbene considerata benigna, questa reazione vaccinale a volte ha complicato l’interpretazione dell’imaging PET/CT 18F-FDG per il sospetto di un processo neoplastico che colpisce i linfonodi (3). Quando è stata eseguita una biopsia linfonodale per escludere un processo maligno, il quadro patologico ha mostrato cambiamenti benigni reattivi con centri germinali prominenti (3, 8). La diagnosi differenziale con il linfoma si è occasionalmente complicata dallo sviluppo di siti ipermetabolici a distanza dal sito di iniezione, compresi i linfonodi controlaterali o la milza (9, 10). In un paziente con linfoma del mantello, la PET/TC era indicativa di una ricaduta, ma alla fine è stata esclusa (11).
Studi pubblicati sulla linfoadenopatia ipermetabolica dopo vaccinazione contro SARS-CoV-2 sono stati recentemente rivisti e oggetto di una meta-analisi (8, 12). La maggior parte delle osservazioni sono state riportate dopo l’iniezione di vaccini a mRNA modificati con nucleosidi approvati, vale a dire BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) o mRNA-173 (Moderna) (8). Tuttavia, linfoadenopatie ipermetaboliche sono state osservate anche in 31 operatori sanitari a seguito dell’iniezione del vaccino Vaxveria vettore adenovirus (13).
Considerando i pazienti oncologici, lo studio più informativo è stato condotto su una serie di 728 pazienti che hanno ricevuto il vaccino mRNA BNT162b2 (14). La PET/TC ha rivelato linfonodi ipermetabolici nelle regioni ascellare e sopraclavicolare che drenano il sito di iniezione del vaccino nel 36% dei soggetti che hanno ricevuto la prima dose e nel 54% di quelli studiati dopo la 2a dose. I linfonodi ipermetabolici sono stati ingranditi nel 7% dei vaccinati a 1a dose e nel 18% dei vaccinati a 2a dose. Entrambe le differenze erano statisticamente significative, dimostrando che l’impatto sui linfonodi drenanti era maggiore dopo la dose di richiamo, confermando i dati della meta-analisi di cui sopra (12). Per quanto riguarda la relazione con la malignità sottostante, i linfonodi ipermetabolici sono stati considerati maligni nel 5% dei pazienti, mentre nessuna conclusione sulla natura maligna è stata tratta nel 15% dei vaccinati, inclusi 16 pazienti con linfoma. È interessante notare che, in nessuno di questi studi, è stata presa in considerazione la possibilità che i vaccini a mRNA possano aver avuto un ruolo nello sviluppo dei linfonodi maligni. In effetti, il consenso finora è che l’insorgenza di linfoadenopatie ipermetaboliche non dovrebbe mettere in discussione la sicurezza dei vaccini a mRNA, né in individui sani né in pazienti con condizioni neoplastiche (15).
Per quanto ne sappiamo, questa è la prima osservazione che suggerisce che la somministrazione di un vaccino SARS-CoV-2 potrebbe indurre la progressione dell’AITL. Diversi argomenti sostengono questa possibilità. In primo luogo, la velocità drammatica e l’entità della progressione manifestate su due PET-CT 18F-FDG eseguite a 22 giorni di distanza. Un’evoluzione così rapida sarebbe altamente inaspettata nel decorso naturale della malattia. Poiché la vaccinazione con mRNA è nota per indurre l’allargamento e l’attività ipermetabolica dei linfonodi drenanti, è ragionevole postulare che sia stata l’innesco dei cambiamenti osservati. In effetti, l’aumento delle dimensioni e dell’attività metabolica era più elevato nei linfonodi ascellari che drenavano il sito di iniezione del vaccino rispetto alle loro controparti controlaterali. Tuttavia, anche i linfonodi preesistenti sono stati chiaramente migliorati rispetto al primo test. Inoltre, nuove lesioni ipermetaboliche molto probabilmente di natura linfomatosa sono apparse chiaramente a distanza dal sito di iniezione.
In effetti, la presunta azione potenziante del vaccino sulle cellule neoplastiche AITL è pienamente coerente con le precedenti osservazioni che identificavano le cellule TFH all’interno dei centri germinali come bersagli chiave dei vaccini a mRNA nucleosidicamente modificati sia negli animali che nell’uomo(1, 2). Le cellule TFH maligne, il segno distintivo dell’AITH, potrebbero essere particolarmente sensibili ai vaccini a mRNA quando ospitano la mutazione RHOA G17V che era presente nel nostro caso. Infatti, questa mutazione facilita la proliferazione e l’attivazione di diverse vie di segnalazione nelle cellule TFH (16). Inoltre, topi geneticamente modificati per riprodurre le mutazioni RHOA G17V e TET2 – entrambe presenti nel nostro caso – sviluppano linfoma dopo l’immunizzazione con globuli rossi di pecora (16). Questa osservazione sperimentale è rilevante per i vaccini a RNA in quanto l’RNA dei globuli rossi di pecora ha dimostrato di essere responsabile della loro capacità di stimolare il TFH e indurre la reazione del centro germinale (17).
Il nostro caso solleva innanzitutto la questione della strategia di prevenzione COVID-19 da utilizzare in questo paziente che è attualmente scarsamente protetto contro COVID-19. A breve termine, l’unica opzione è quella di raccomandare un rigoroso mascheramento e distanziamento sociale e di offrirgli una terapia anticorpale anti-SARS-CoV-2 in caso di contatto ad alto rischio (16). A lungo termine, l’uso di vaccini a mRNA dovrebbe essere chiaramente evitato mentre altri tipi di vaccini potrebbero essere considerati.
In questo momento, l’estrapolazione dei risultati di questo caso ad altri pazienti con AITL o altri linfomi periferici a cellule T che coinvolgono cellule TFH è prematura. I pazienti con AITL sono rari e il loro profilo mutazionale è eterogeneo. Inoltre, le loro reazioni immunitarie potrebbero essere influenzate dal loro trattamento. È quindi improbabile che i sistemi di farmacovigilanza esistenti siano efficienti per identificare casi estremamente rari come il nostro. Potrebbero eventualmente essere necessari studi prospettici che coinvolgano l’imaging PET/CT sistematico dopo la vaccinazione con SARS-CoV-2 in pazienti AITL con profili di mutazione specificati. Qualunque sia il risultato di tali studi, non dovrebbe influenzare il rapporto beneficio-rischio complessivamente favorevole di questi vaccini tanto necessari.
Conclusione
Questa osservazione, che è stata pubblicata come pre-stampa sulla piattaforma SSRN (18), suggerisce che la vaccinazione con il vaccino mRNA BNT162b2 potrebbe indurre una rapida progressione dell’AITL. Sono necessari studi dedicati per determinare se questo caso può essere estrapolato a popolazioni di pazienti con AITL o altri linfomi periferici a cellule T che coinvolgono cellule TFH.
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