Sono tanto semplici gli uomini e tanto obbediscono alle necessità presenti, che colui che inganna troverà sempre chi si lascerà ingannare. (Niccolò Machiavelli)
Studio Oxford: Non fu l’influenza spagnola a causare le morti ma le alte dosi di aspirina
L’alto tasso di mortalità, soprattutto tra i giovani adulti, durante la pandemia influenzale del 1918-1919 non è completamente compreso. Sebbene le morti tardive mostrassero polmonite batterica, le morti precoci mostravano polmoni estremamente “umidi”, a volte emorragici. L’ipotesi qui presentata è che l’aspirina contribuisse all’incidenza e alla gravità della patologia virale, dell’infezione batterica e della morte, perché i medici del giorno non erano consapevoli che i regimi (8,0-31,2 g al giorno) producono livelli associati a iperventilazione ed edema polmonare Rispettivamente nel 33% e nel 3% dei destinatari.
Recentemente, all’autopsia è stato riscontrato edema polmonare nel 46% dei 26 adulti intossicati da salicilato. Sperimentalmente, i salicilati aumentano i livelli di proteine e fluidi polmonari e compromettono la clearance mucociliare. Nel 1918, il Surgeon General degli Stati Uniti, la US Navy e il Il Journal of American Medical Association ha raccomandato l’uso dell’aspirina appena prima del picco di morte di ottobre. Se queste raccomandazioni sono state seguite e se l’edema polmonare si è verificato nel 3% delle persone, una percentuale significativa dei decessi potrebbe essere attribuita all’aspirina.
Nel febbraio del 1919 … la febbre di Edward continuava a salire sempre più in alto … l’aspirina … gli veniva somministrata ripetutamente da 1/2 manciata … Edward sudava sul materasso … il dottor … non poteva salvare il suo paziente.
—Clella B. Gregory, Pandemic Influenza Storybook, US Department of Health and Human Services [ 1 ]
La mortalità complessiva senza precedenti e il tasso di mortalità tra i giovani adulti durante la pandemia influenzale del 1918-1919 non sono completamente compresi. Le morti negli Stati Uniti hanno raggiunto l’apice con un picco improvviso nell’ottobre 1918. Successivamente, Wade Hampton Frost [ 2 ] ha studiato le indagini su 8 città degli Stati Uniti e ha scoperto che, per ogni 1000 persone di età compresa tra 25 e 29 anni, circa il 30% era infettato dal virus dell’influenza e l’1% è morto di polmonite o influenza. Questo tasso di mortalità del 3% è stato definito “forse il più importante mistero irrisolto della pandemia” [ 3 , p 1022].
La mortalità è stata determinata dalla sovrapposizione di 2 sindromi clinico-patologiche: una condizione simile a un grave distress respiratorio acuto (ARDS) precoce, che si stima abbia causato il 10% -15% dei decessi (mancano le serie di autopsie sequenziali) [ 3 )]; e una successiva “superinfezione” di polmonite batterica aggressiva, che era presente nella maggior parte dei decessi [ 4 , 5 ].
Restano da chiarire i fattori che hanno contribuito alla gravità della malattia e della morte (p. Es., Patogenicità virale, colonizzazione batterica, risposta immunitaria, fumo, condizioni preesistenti e trattamento). Di maggior interesse sono quelli suscettibili di intervento, perché la paura di un’altra pandemia influenzale simile al 1918 guida oggi la pianificazione pandemica.
Studi recenti suggeriscono una maggiore patogenicità di alcuni virus influenzali e risposte anormali dell’ospite immunitario. Il virus dell’influenza H1N1 del 1918, in contrasto con un virus dell’influenza H1N1 umano convenzionale (A / Kawasaki / 173/01), infettava il tratto respiratorio inferiore, produceva distress respiratorio acuto ed era associato a una risposta antivirale disregolata in un modello di macaco cinomologo [ 6 ]. Inoltre, il complesso della polimerasi virale del 1918 (PA, PB1 e PB2) ha promosso la crescita del virus del 1918 nel tratto respiratorio inferiore dei furetti [ 7 ]. Allo stesso modo, gli isolati di H5N1 umano del 2003, come gli isolati di H5N1 umano del 1997, hanno indotto in vitro una sovrapproduzione di citochine proinfiammatorie nei macrofagi umani [ 8 ].
Tuttavia, è improbabile che il virus e le risposte immunitarie da soli siano stati responsabili delle morti del 1918. Come recentemente rivisto da Brundage e Shanks [ 4 ], la maggior parte delle persone presentava una malattia autolimitante con tassi di letalità <2% e i tassi di mortalità e letalità erano ampiamente diversi tra le popolazioni. Durante l’autunno del 1918, i tassi di letalità per casi di influenza e morte variavano dallo 0,58% al 3,3% e dal 2,1% al 10%, rispettivamente, nei 12 campi dell’esercito americano con> 10.000 casi di influenza o polmonite ciascuno [ 9 , 10 ]. Frost [ 2] ha notato che l’ampia variazione dei tassi di letalità tra le città, alcune delle quali erano vicine tra loro, non era spiegata dal clima, dalla densità di popolazione, dalle misure preventive o da altre caratteristiche ambientali. Queste osservazioni suggeriscono l’importanza dei fattori legati al luogo piuttosto che al virus stesso. Allo stesso modo, l’insolito tasso di mortalità tra i giovani adulti rimane inspiegabile. È stato suggerito il salicilato [ 3 , 11 , 12 ] e sono stati riscontrati tassi di mortalità aumentati nei furetti esposti a influenza, aspirina e una dieta carente di arginina, rispetto a ciascuno da solo o in 2 combinazioni [ 13 ], ma meccanicistico ed epidemiologico le prove non sono state completamente esplorate.
L’ipotesi qui presentata è che la terapia con salicilato per l’influenza durante la pandemia del 1918-1919 abbia provocato tossicità ed edema polmonare, che hanno contribuito all’incidenza e alla gravità dei primi polmoni simili all’ARDS, alla successiva infezione batterica e alla mortalità generale. I dati farmacocinetici, che non erano disponibili nel 1918, indicano che i regimi di aspirina raccomandati per l ‘”influenza spagnola” predispongono a una grave tossicità polmonare.
Una confluenza di eventi ha creato una “tempesta perfetta” per una diffusa tossicità da salicilato. La perdita del brevetto di Bayer sull’aspirina nel febbraio 1917 consentì a molti produttori di entrare nel redditizio mercato dell’aspirina. Le raccomandazioni ufficiali per la terapia con aspirina a dosi tossiche erano precedute dall’ignoranza dell’insolita cinetica non lineare del salicilato (sconosciuta fino agli anni ’60), che predispone all’accumulo e alla tossicità; barattoli e bottiglie che non contenevano avvertenze e poche istruzioni; e la paura dell’influenza “spagnola”, una malattia che si era diffusa a macchia d’olio.
Più recentemente, i decessi per influenza sono stati attribuiti al salicilato. Dagli anni ’50 agli anni ’80, migliaia di decessi tra bambini a seguito di influenza e altre infezioni (p. Es., Sindrome di Reye) erano inspiegabili fino a quando gli studi non identificarono l’aspirina come il principale contributore [ 14-16 ] e gli avvertimenti sull’etichetta dell’aspirina furono seguiti dalla scomparsa condizione [ 17 ].
La tossicità della sindrome di Reye (vomito, iperventilazione, delirio e coma, con gonfiore cerebrale e grasso nel fegato e nei tubuli renali prossimali) si sviluppa dopo ∼4 giorni di terapia con salicilato [ 14 ] con dosi giornaliere medie riportate di 25 mg / kg [ 18 ] . (Gli adulti con tossicità da salicilato si presentano principalmente con uno stato di coscienza anormale e difficoltà respiratorie [ 19].) Inoltre, un recente decesso associato all’influenza aviaria A ha coinvolto la sindrome di Reye e l’uso di aspirina [ 20 ], e diverse autopsie di persone che avevano l’influenza aviaria hanno rivelato polmoni emorragici, alterazioni del fegato grasso e reni gonfi [ 21 ] compatibili con intossicazione da salicilato .
Quattro linee di evidenza supportano il ruolo dell’intossicazione da salicilato nella mortalità influenzale del 1918: farmacocinetica, meccanismo d’azione, patologia e l’ondata di raccomandazioni ufficiali per i regimi tossici dell’aspirina immediatamente prima del picco di morte dell’ottobre 1918. (I chicchi di aspirina usati nei testi più vecchi vengono convertiti in milligrammi come segue: 1 chicco equivale a 65 mg).
È noto che i regimi di aspirina (dose e programma) raccomandati nel 1918 producono regolarmente tossicità
Nel 1977, un comitato della Food and Drug Administration statunitense [ 22 ] raccomandò che la dose giornaliera sicura massima di aspirina per la popolazione generale fosse di 4000 mg, con una velocità oraria media di 167 mg / h, e che “i regimi di dosaggio che superassero questo totale la dose giornaliera o la tariffa oraria media forniscono un rischio significativamente maggiore senza un beneficio terapeutico compensativo ”(p 35360). Come esempio dell’insolita cinetica non lineare del salicilato, il gruppo di esperti scientifici ha osservato che le simulazioni mostrano che, dopo aver aumentato la dose da 2 a 4 g al giorno (somministrato ogni 6 h), “la quantità totale di farmaco nel corpo allo stato stazionario aumenterà da 1,3 grammi a 5,3 grammi, un aumento del 400% “. Nel 2007, una linea guida di consenso basata sull’evidenza [ 23] ha raccomandato a chiunque abbia un’ingestione acuta di 150 mg / kg o 6,5 g di aspirina equivalente, a seconda di quale sia inferiore, di rivolgersi a un pronto soccorso e ha riconosciuto che, dopo dosi multiple, è difficile generalizzare qualsiasi dose associata a tossicità, perché dosi giornaliere inferiori (2-3 g per diversi giorni) possono portare a tossicità in alcuni pazienti.
All’inizio del 1900, i medici che trattavano condizioni gravi (p. Es., Febbre reumatica) generalmente “spinsero” il salicilato fino alla comparsa della tossicità e poi si ritirarono [ 24 ]. Nel 1918, le raccomandazioni sul dosaggio per l’influenza pandemica erano simili a questi regimi ospedalieri ad alte dosi, tranne per il fatto che le raccomandazioni per l’influenza generalmente non offrivano istruzioni per l’aggiustamento della dose in caso di tossicità.
Lo storico rapporto francese del 1920 per il Ministero della Salute britannico [ 25 ] sulla pandemia afferma che la dose di aspirina era “da 15 a 20 grani” (975–1300 mg). Nessuna frequenza è stata data. Un medico londinese ha “inzuppato” il suo paziente con salicina: 20 grani (1300 mg) ogni ora per 12 ore senza interruzioni [ 26 ]. Altri hanno suggerito il salicilato di sodio, 6 grani (390 mg) nell’arco di 3 ore per diversi giorni [ 27 ]. L’aspirina è stata raccomandata per l’edema polmonare [ 28 ]. Il 26 settembre 1918, la US Navy raccomandò un catartico e 5 grani (325 mg) di aspirina, mettendo in guardia contro dosi elevate [ 29 ]. Tuttavia, la Materia Medica della Marina ha dichiarato che la dose massima era di 1300 mg [ 30 ]. Il 5 ottobre 1918,Il Journal of the American Medical Association [ 31 ] ha raccomandato l’aspirina: “L’acido acetilsalicilico può essere somministrato alla dose di 1 g. (15 grani) ogni tre ore … o una dose più piccola combinata con 0,1 g. (2 grani) acetofenetidina, finché non si ottiene un sollievo sintomatico ”(p 1137). Queste dosi raccomandate (1000–1300 mg), con frequenze che vanno da ogni ora a ogni 3 ore, con conseguenti dosi giornaliere di 8–31,2 grammi, sono superiori alla dose massima sicura definita sopra e porterebbero ad accumulo, come indicato di seguito.
Suggerimenti di farmacocinetica insolita e variazione individuale sono stati notati prima della pandemia, ma in gran parte ignorati. Nel 1906, Langmeade [ 32 ] osservò “una grande variazione nella quantità richiesta” (p 1824) per la tossicità e riferì di un bambino ricoverato in ospedale (che riceveva 325 mg ogni 6 ore) che, il giorno 4, sviluppò vomito, febbre, dispnea, cianosi, e coma e morì. Ha raccomandato cautela nelle prime fasi del trattamento in modo che “il fattore personale possa essere stimato”. Nel 1913, Hanzlik [ 24] ha studiato le registrazioni di 400 persone ricoverate in ospedale trattate con un regime comune, 10-20 grani di un salicilato ogni ora con bicarbonato di sodio fino a quando si è verificata la tossicità (mal di testa, nausea, tinnito o sordità, delirio o allucinazioni). Ha scoperto che la dose tossica media di aspirina per i maschi era di 165 grani (10.725 mg), una probabile sovrastima, perché il bicarbonato di sodio aumenta notevolmente l’escrezione di salicilato. La dose tossica di salicilato sintetico nei maschi variava da 1300 a 31.200 mg.
Lo sviluppo di test per misurare il salicilato nel sangue negli anni ’40 permise ad Alvin F. Coburn [ 33 ] della US Navy, mentre studiava la febbre reumatica, di scoprire che una dose di 10 g al giorno portava a livelli che erano in media di 36 mg / dL su giorno 3 in 9 adulti. Nel 1948, Graham e Parker [ 34] sono stati tra i primi a correlare il livello di salicilato nel sangue con sintomi di tossicità. In primo luogo, dopo aver studiato 58 individui, hanno riscontrato una notevole variazione nel livello di sviluppo dei sintomi, come vomito (16,3-38,6 mg / dL), iperventilazione (21-44,2 mg / dL), edema polmonare (49,4 mg / dL), e dispnea grave (46-53,6 mg / dL). Hanno anche studiato 33 pazienti che hanno raggiunto livelli di 35 mg / dL durante i primi 7 giorni di terapia e hanno riscontrato le seguenti gravi tossicità: iperventilazione (nel 33%), vomito (nel 30%), sudorazione marcata (nel 12%), cefalea (nel 12%) sonnolenza grave (nel 12%), confusione (nel 6%), dispnea grave (nel 6%), eccitazione (nel 6%), epistassi (nel 6%), vertigini (nel 3%), polmonare edema (nel 3%) ed emorragia (nel 3%). L’incidenza di queste tossicità può essere maggiore, perché la somministrazione è stata interrotta quando si è verificata l’iperventilazione.35 ] su 56 adulti intossicati da salicilato, con intossicazione definita come un livello di picco di salicilato ⩾30 mg / dL, ha trovato 6 pazienti (11%) con edema polmonare non cardiogeno. Per gli adulti di età> 30 anni, l’incidenza di edema polmonare non cardiogeno è stata del 35%. È interessante notare che nessuno dei 55 pazienti pediatrici intossicati consecutivi aveva edema polmonare.
Negli anni ’60, gli scienziati hanno appreso perché la tossicità si verifica con un’intensa terapia con aspirina: i salicilati hanno caratteristiche farmacocinetiche insolite e complesse che predispongono all’accumulo, rendendo sia la dose che il programma di fondamentale importanza. Nel 1965, Levy [ 36 ] ha dimostrato che, quando la quantità di farmaco nel corpo raggiunge ∼360 mg, l’emivita aumenta quando l’eliminazione cambia dal primo ordine allo zero. Successivamente, Bardare et al [ 37 ], che hanno studiato i bambini, hanno osservato un’emivita di ∼5 ore a un dosaggio di 50 mg / kg al giorno (3500 mg in una persona di 70 kg), di ∼15 ore a dosaggi di 75–95 mg / kg al giorno e di ∼40 ore a dosaggi> 100 mg / kg al giorno. Il dosaggio a intervalli dell’emivita o meno porterà ad un accumulo.
Oltre al metabolismo saturabile descritto da Levy e colleghi [ 36 , 38 , 39 ], l’accumulo di salicilato può verificarsi per altri motivi, tra cui la variazione individuale della velocità di eliminazione [ 38 ], l’escrezione renale ridotta [ 40 ] e il pH urinario basso [ 41 ]. Dosi più elevate, come menzionato sopra, rallentano l’eliminazione [ 42 ] e aumentano il volume di distribuzione [ 43 ]. L’acidosi [ 44 ] e l’ipoproteinemia [ 45 ] aumentano l’assorbimento e la tossicità cerebrale. Il livello di salicilato [ 42 ] e il livello al quale si verifica la tossicità [ 24 , 34] variano da individuo a individuo. Pertanto, è probabile che una grave intossicazione da salicilato, compreso l’edema polmonare, si sia sviluppata in alcune persone che hanno seguito i regimi di dosaggio raccomandati del 1918.
I salicilati causano tossicità polmonare immediata e possono predisporre a infezioni batteriche aumentando i livelli di liquidi e proteine polmonari e compromettendo la clearance mucociliare
L’insorgenza di edema polmonare negli esseri umani con intossicazione da salicilato è ben documentata [ 19 , 35 ]. L’aumento della permeabilità del letto vascolare polmonare a fluidi e proteine, diminuzione della pO2 arteriosa e aumento dell’acqua polmonare extravascolare post mortem hanno seguito la somministrazione di salicilato negli ovini [ 46 ]. Il salicilato deprime anche il sistema di trasporto mucociliare del polmone [ 47 ].
La patologia delle morti premature è coerente con la tossicità da aspirina e la patologia indotta da virus
I rapporti dell’autopsia dei patologi dell’epoca descrivono polmoni estremamente umidi, a volte emorragici nelle morti precoci. Il 23 settembre 1918 a Camp Devens nel Massachusetts, 12.604 soldati ebbero l’influenza e 727 la polmonite; dopo aver esaminato i polmoni di un soldato morto, il colonnello Welch ha concluso: “Questo deve essere un nuovo tipo di infezione o peste” [ 48 , p 190]. Cosa ha colpito ER Le Count [ 49], consulente patologo del Servizio Sanitario Pubblico degli Stati Uniti, poiché la cosa più insolita era la quantità di tessuto polmonare effettivamente “polmonare” sembrava “troppo piccola in molti casi per spiegare la morte per polmonite”. Vide un liquido sottile, acquoso e sanguinante nel tessuto polmonare, “come i polmoni degli annegati”, così come essudati pleurici con piccole emorragie a differenza di quelli visti in “qualsiasi altra forma di polmonite acuta di cui ho familiarità”. È importante sottolineare che ha anche notato che il cervello era “abbastanza regolarmente gonfio”, i reni erano “regolarmente sede di un gonfiore torbido” e il fegato aveva “cambiamenti di grasso superficiale” (cambiamenti osservati nei bambini con intossicazione da salicilato; vedi sotto). Ha concluso: “È difficile credere che una malattia con così tante caratteristiche distintive e … novità … possa non possedere un’eziologia definita in modo corrispondente. “Il peso del cervello è aumentato di 100-200 g in circa il 50% delle persone, indicando molto probabilmente un edema cerebrale; il sanguinamento cerebrale era comune [9 , 10 ]. Wolbach [ 50 ], patologo capo presso il Peter Bent Brigham Hospital di Boston, Massachusetts, ha trovato un’infezione batterica nei decessi tardivi, ma una persona che è morta il secondo giorno ha mostrato edema e congestione del polmone, un’eruzione cutanea purpurica e nessuna crescita batterica. Ha ipotizzato una progressione naturale dalla lesione precoce alle lesioni batteriche: “Spiccano due tipi di polmoni”. Nelle morti premature, i polmoni erano “rosso scuro e bagnati … gocciolanti”. Francese [ 25] descrisse la lesione come “albuminosa, non cellulare, coagulabile … Ci si rese conto che questo essudato albuminoso … era la probabile causa della cianosi”. Gli essudati erano “così completamente diversi da ciò che si incontra in qualsiasi forma ordinaria di polmonite che sembravano avere un’importanza essenziale, gli altri cambiamenti – emorragie, broncopolmonite e così via – erano super aggiunte …”
Sebbene questi risultati patologici siano stati indotti con il virus dell’influenza del 1918 nei modelli [ 6 ], sono anche coerenti con la tossicità dell’aspirina. Uno studio su 177 adulti con tossicità da aspirina (e un tasso di mortalità del 15%) ha rilevato che le manifestazioni più comuni erano coscienza depressa (61%) e insufficienza respiratoria (47%), anche “a livelli terapeutici” [ 19]. I risultati dell’autopsia per i pazienti con 26 casi fatali sono stati edema polmonare (46%), ulcere (46%), emorragia cerebrale (23%) ed edema cerebrale (31%). Disturbi della coagulazione o trombocitopenia sono stati riscontrati nel 38% dei casi. Un’autopsia dettagliata di un adulto con avvelenamento da aspirina ha rivelato cianosi, congestione polmonare, emorragia alveolare, emorragie subpleuriche e subepicardiche, petecchie, gonfiore torbido dei reni e degenerazione grassa del fegato [ 51 , 52 ]. È stata anche segnalata malattia simile all’ARDS [ 53 ]. I bambini con tossicità da aspirina (o sindrome di Reye) hanno meno probabilità degli adulti di presentare edema polmonare [ 35 ], sebbene oltre a gonfiore del cervello, fegato grasso e gonfiore torbido dei reni [ 54 ,55 ], alcuni hanno edema polmonare [ 55 , 56 ], “liquido schiumoso e macchiato di sangue” [ 57 ] ed emorragie polmonari [ 54 ].
Un rapporto di Camp Dix osservava: “La malattia era una vera piaga. La straordinaria tossicità, la spiccata prostrazione, l’estrema cianosi e la rapidità di sviluppo stampano questa malattia come un’entità clinica distinta fino ad ora non completamente descritta… La polmonite è un fattore importante ma in qualche modo secondario ”[ 58 , p 1817]. La tossicità da salicilato è spesso trascurata [ 59 ] perché è presente un’altra condizione, la dose è considerata banale ei sintomi (iperventilazione, vomito, sudorazione, mal di testa, sonnolenza, confusione, dispnea, eccitazione [salicilato jag], epistassi, vertigini, edema polmonare ed emorragia) non sono specifici [ 34]. Nel 1918, differenziando patologicamente o clinicamente l’intossicazione progressiva da salicilato dall’infezione, “la dispnea dura da poche ore a un giorno … seguita da insufficienza respiratoria, collasso circolatorio, convulsioni e morte” [ 40 ], era quasi impossibile.
Annunci di aspirina nell’agosto 1918 e una serie di raccomandazioni ufficiali per l’aspirina a settembre e all’inizio di ottobre hanno preceduto il picco di morte dell’ottobre 1918
Nel maggio 1918, in Spagna fu pubblicizzata l’influenza normale ma altamente contagiosa (da qui, “influenza spagnola”) [ 48 ]. A giugno, dopo 6 settimane di normale influenza in Europa, sono aumentate le lesioni polmonari gravi e i decessi nei “ricoverati nei centri speciali di inf luenza”, in particolare quelli con una “lesione renale di vecchia data” [ 60 ]. A luglio è stato documentato un aumento della mortalità dei giovani londinesi [ 61 ].
Gli sforzi mondiali della Farbenfabriken Bayer avevano lasciato pochi posti privi di aspirina. Negli Stati Uniti, la gigantesca fabbrica di Bayer produceva aspirina sotto la gestione “americana”. Dopo che i dirigenti della Bayer furono accusati di aver violato il Trading with the Enemies Act nell’agosto 1918, le pubblicità incoraggiarono la fiducia nell’aspirina [ 62 ]. La “signora spagnola” è arrivata negli Stati Uniti e ha colpito 2000 uomini della Marina a Boston alla fine di agosto. La maggior parte si è ripresa, ma stranamente, il 5-10% ha sviluppato una “broncopolmonite molto grave e massiccia”, che, in molti, era priva di leucocitosi di accompagnamento [ 63 ]. Diffusione dell’influenza.
Raccomandazioni ufficiali per l’aspirina furono emanate il 13 settembre 1918 dal Surgeon General degli Stati Uniti [ 64 ], che affermò che l’aspirina era stata usata in paesi stranieri “apparentemente con molto successo nel sollievo dei sintomi” (p 13), il 26 settembre 1918 dal US Navy [ 29 ] e il 5 ottobre 1918 dal The Journal of the American Medical Association [ 31 ]. Le raccomandazioni suggeriscono spesso regimi di dosaggio che predispongono alla tossicità come indicato sopra. Nel campo dell’esercito americano con il più alto tasso di mortalità, i medici hanno seguito le raccomandazioni terapeutiche di Osler, che includevano l’aspirina [ 48 ], ordinando 100.000 compresse [ 65 ]. Le vendite di aspirina sono più che raddoppiate tra il 1918 e il 1920 [ 66 ].
Il numero di morti negli Stati Uniti è aumentato vertiginosamente, raggiungendo il picco prima nella Marina alla fine di settembre, poi nell’esercito all’inizio di ottobre e infine nella popolazione generale alla fine di ottobre [ 67 ]. Gli omeopati, che pensavano che l’aspirina fosse un veleno, dichiararono poche morti [ 11 , 48 ]. Altri potrebbero aver sospettato che l’aspirina fosse responsabile. Il 23 novembre 1918, Horder [ 68 ] scrisse su The Lancet che, per “casi intensamente tossici … l’aspirina e tutti i cosiddetti farmaci febbrifughi devono essere rigidamente esclusi dal trattamento” (p 695)
In sintesi, appena prima del picco di morte del 1918, l’aspirina era raccomandata in regimi ora noti per essere potenzialmente tossici e per causare edema polmonare e potrebbero quindi aver contribuito alla mortalità pandemica generale ea molti dei suoi misteri. La mortalità dei giovani adulti può essere spiegata dalla disponibilità a utilizzare la nuova terapia raccomandata e dalla presenza di giovani in contesti di trattamento irreggimentati (militari).La minore mortalità dei bambini può essere il risultato di un minor uso di aspirina. Il principale testo pediatrico [ 69 ] del 1918 raccomandava l’idroterapia per la febbre, non il salicilato; la sua edizione del 1920 [ 70] ha condannato la pratica di somministrare “prodotti a base di catrame di carbone” a dosi piene per ridurre la febbre. Il verificarsi della malattia simile alla sindrome di Reye prima degli anni ’50 è dibattuto e coerente con il fatto che l’aspirina per bambini non fu commercializzata fino alla fine degli anni ’40. Anche il variare dell’uso di aspirina può contribuire alle differenze di mortalità tra le città e tra i campi militari.
Per determinare la proporzione di patologia indotta da virus, successiva infezione batterica e mortalità pandemica complessiva del 1918 attribuibile al salicilato, sono necessari modelli sperimentali e analisi del trattamento individuale consecutivo primario e record di patologia. In prospettiva, l’aspirina dovrebbe essere studiata nei paesi in cui l’aspirina viene utilizzata per l’influenza.
