Un nuovissimo studio internazionale pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Cell, svela come le salamandre axolotl coordinano la rigenerazione degli arti attraverso un sistema di “allerta” che coinvolge l’intero organismo, aprendo nuove prospettive per la medicina rigenerativa.
L’axolotl, una salamandra acquatica messicana in via di estinzione in natura, è da tempo oggetto di studio per la sua straordinaria capacità: può rigenerare completamente un arto amputato, ricostruendo ossa, muscoli, nervi e pelle in poche settimane. Ma come fa?
Un team di ricercatori guidato da Jessica L. Whited del Whitehead Institute di Cambridge, Massachusetts, ha scoperto qualcosa di inaspettato: quando un axolotl perde un arto, non reagiscono solo le cellule vicine alla ferita. L’intero corpo dell’animale entra in uno stato di allerta rigenerativa.
Gli scienziati hanno osservato che dopo l’amputazione di una zampa anteriore, anche le cellule negli arti intatti sul lato opposto del corpo iniziano a proliferare e a rientrare nel ciclo cellulare. Questo fenomeno, chiamato “attivazione sistemica”, prepara le cellule di tutto l’organismo a una possibile rigenerazione futura.
“La maggior parte del lavoro precedente che investiga l’inizio della rigenerazione si è concentrato esclusivamente sul sito di lesione locale,” scrivono i ricercatori nell’articolo. “Tuttavia, i nostri risultati evidenziano un ruolo precedentemente sottovalutato per l’attivazione a livello del corpo intero.”
E infatti, quando hanno amputato un secondo arto entro alcune settimane dalla prima amputazione, questo è ricresciuto più velocemente rispetto a un arto amputato in un animale che non ha subito una precedente amputazione. Attraverso esperimenti con marcatura cellulare, hanno scoperto che la maggior parte delle cellule attivate subisce solo 2-8 divisioni cellulari.
La “memoria rigenerativa” dura circa 4-6 settimane, dopo le quali l’effetto svanisce e l’animale torna allo stato normale.
Il Ruolo Cruciale dei Nervi
Ma come si diffonde questo segnale in tutto il corpo? La risposta sta nel sistema nervoso simpatico – quello stesso sistema che negli umani gestisce la risposta “combatti o fuggi” davanti a una situazione di pericolo o minaccia.
Attraverso esperimenti di denervazione chirurgica, il team ha dimostrato che:
- Se i nervi vengono recisi nella zampa amputata, l’attivazione sistemica non avviene
- Se i nervi vengono recisi in una zampa distante, quella zampa non si attiva
- Se i nervi simpatici vengono eliminati chimicamente con 6-OHDA, né l’attivazione sistemica né la rigenerazione locale funzionano
“Questi risultati dimostrano che l’innervazione periferica sia del sito amputato che dell’arto distante che risponde è richiesta per l’attivazione sistemica,” affermano gli autori.
La scoperta è significativa perché collega un sistema nervoso noto per la risposta allo stress con la capacità rigenerativa.
“Abbiamo stabilito qui che l’attivazione sistemica delle cellule staminali è una caratteristica chiave della risposta rigenerativa precoce,” scrivono i ricercatori, “evidenziando l’importanza di comprendere come questo processo è stimolato dall’amputazione.”
La Chimica della Rigenerazione
A livello molecolare, i ricercatori hanno identificato il meccanismo preciso:
- I nervi simpatici rilasciano noradrenalina (un neurotrasmettitore)
- Questa si lega ai recettori α2A-adrenergici sulle cellule target
- Si attiva la via mTOR, un sistema cellulare che regola crescita e proliferazione
Per dimostrarlo, hanno utilizzato vari farmaci:
Yohimbine (un farmaco che blocca i recettori α2A): ha impedito l’attivazione sistemica e rallentato la rigenerazione
Clonidine (un farmaco che attiva i recettori α2A): ha accelerato la rigenerazione e potenziato la risposta
Rapamycin (un inibitore di mTOR): ha bloccato completamente sia l’attivazione sistemica che la rigenerazione
“Collettivamente, questi dati supportano un modello in cui la noradrenalina rilasciata dai neuroni simpatici provoca l’attivazione sistemica attraverso i recettori α2A-adrenergici nei tessuti target,” concludono gli scienziati, “e che questo processo è necessario per preparare le cellule per una rigenerazione futura più rapida.”
Questa strategia evolutiva ha senso nel contesto naturale delle salamandre. Gli scienziati hanno osservato salamandre tigre – cugine degli axolotl – in stagni naturali, scoprendo che molti individui avevano multipli arti in rigenerazione contemporaneamente, ma a stadi diversi di sviluppo.
“Questi dati indicano che in certi contesti, la perdita di arti è probabile che si verifichi ripetutamente ed è fisiologicamente rilevante per le salamandre,” osservano i ricercatori. Un animale che ha già perso un arto è più vulnerabile: “La perdita di un primo arto potrebbe ridurre la mobilità e predisporre un animale a una successiva predazione.”
Le larve di salamandra vivono in alta densità in stagni primaverili, dove il cannibalismo è frequente.
“A causa di queste circostanze, e in congiunzione con le nostre prove dirette, le salamandre potrebbero aver bisogno di rigenerare multipli arti in un breve lasso di tempo,” spiegano.
Tecniche All’Avanguardia
Lo studio ha utilizzato tecnologie di frontiera per analizzare cosa accade alle cellule:
- Sequenziamento dell’RNA a singola cellula per identificare quali tipi cellulari si attivano
- ATAC-seq per studiare i cambiamenti epigenetici (come i geni vengono “accesi” o “spenti”)
- Marcatura con EdU per tracciare quali cellule proliferano
- Microscopia confocale e a foglio di luce per visualizzare i tessuti in 3D
I risultati rivelano dettagli molecolari complessi.
“Abbiamo scoperto che l’attivazione sistemica è un passo di preparazione nel processo rigenerativo su cui si costruiscono i successivi comportamenti cellulari necessari per la creazione del blastema e, in ultima analisi, la rigenerazione,” affermano gli autori.
La domanda inevitabile: potremmo applicare queste scoperte agli esseri umani?
I ricercatori sono cauti ma vedono potenziale.
“Il nostro lavoro suggerisce che i mammiferi hanno evoluto o mantenuto controlli molecolari aggiuntivi che limitano l’abilità rigenerativa naturale,” scrivono, riconoscendo gli ostacoli significativi.
Tuttavia, sono anche ottimisti:
“Il nostro lavoro predice che attivare i tipi cellulari rilevanti e dirigerli verso una risposta rigenerativa potrebbe essere stimolato sfruttando la segnalazione adrenergica in un contesto che riguarda i mammiferi, fornendo un importante avanzamento verso l’obiettivo della rigenerazione terapeutica degli arti in futuro.”
Alcuni dei farmaci testati – come la clonidine – sono già approvati per uso umano in altre condizioni mediche, rendendo potenzialmente più rapida la loro applicazione in nuovi contesti.
Lo studio menziona esplicitamente potenziali applicazioni cliniche:
“I nostri risultati possono anche fornire importanti punti di riferimento per applicazioni mediche al di fuori della popolazione di amputati, per esempio, nel contesto del ‘politrauma’, in cui un paziente subisce ferite gravi in diverse parti del corpo.”
Forse la lezione più importante di questo studio è concettuale.
“Questi risultati indicano che connettere eventi globali a segnalazioni locali e comportamenti cellulari è cruciale per comprendere il processo di rigenerazione,” affermano i ricercatori.
La rigenerazione, in altre parole, non è solo un problema locale da risolvere, ma richiede una comprensione di come l’intero organismo risponde al trauma. “Investigare la biologia dell’attivazione sistemica è un mezzo efficace per svelare le vie chiave usate per preparare le cellule alla rigenerazione degli arti,” concludono.
Prospettive Future
Gli autori riconoscono che molto lavoro resta da fare.
“Diverse domande importanti rimangono per comprendere le implicazioni delle nostre scoperte,” scrivono, citando la necessità di capire meglio i meccanismi epigenetici e il ruolo preciso di diversi tipi di innervazione nervosa.
Ma la direzione è chiara.
“Comprendere come i segnali derivati dall’epidermide della ferita influenzano la biologia delle cellule attivate sistemicamente sarà importante,” notano, tracciando una roadmap per la ricerca futura.
Per ora, la rigenerazione di arti umani completi rimane fantascienza. Ma studi come questo forniscono i principi biologici fondamentali su cui costruire. Come scrivono gli stessi ricercatori: “Dimostriamo che investigare la biologia dell’attivazione sistemica è un mezzo efficace per svelare le vie chiave usate per preparare le cellule alla rigenerazione degli arti.”
La lezione principale? La rigenerazione non è solo un processo locale, ma una risposta coordinata dell’intero organismo – e questa coordinazione avviene attraverso il sistema nervoso simpatico e molecole che gli esseri umani possiedono già.
La strada è lunga, ma ogni mattone di conoscenza ci avvicina alla possibilità di aiutare il corpo umano a fare ciò che l’axolotl fa naturalmente: ricostruire ciò che è stato perduto.
Lo studio “Adrenergic signaling coordinates distant and local responses to amputation in axolotl” è stato pubblicato su Cell nel 2025. Il team comprende ricercatori del Whitehead Institute, Harvard University, Boston Children’s Hospital e altre istituzioni internazionali, guidati dalla professoressa Jessica L. Whited.
Box Informativo: L’Axolotl
L’axolotl (Ambystoma mexicanum) è una salamandra neotenica originaria dei laghi di Xochimilco in Messico. “Neotenico” significa che mantiene caratteristiche larvali per tutta la vita, vivendo permanentemente in acqua con branchie esterne.
- Stato di conservazione: Critically Endangered (in pericolo critico) in natura
- Dimensioni: 15-30 cm da adulto
- Capacità rigenerative: Arti, coda, parti del cervello, midollo spinale, cuore
- Utilizzo scientifico: Modello di ricerca per rigenerazione e sviluppo da oltre 150 anni
- Curiosità: Il nome deriva dall’azteco e significa approssimativamente “mostro acquatico”
