Rapida progressione del linfoma angioimmunoblastico a cellule T dopo l’iniezione di richiamo del vaccino Pfizer: un caso clinico

Poiché i vaccini mRNA modificati con nucleoside attivano fortemente le cellule T helper follicolari, è importante esplorare il possibile impatto dei vaccini mRNA SARS-CoV-2 approvati sulle neoplasie che colpiscono questo tipo di cellula. Qui, riportiamo e discutiamo una rapida progressione inaspettata delle lesioni linfomatose dopo la somministrazione di un richiamo del vaccino mRNA BNT162b2 in un uomo recentemente diagnosticato con AITL.

introduzione

La notevole efficienza dei vaccini mRNA SARS-CoV-2 modificati con nucleoside è stata correlata alla loro capacità di indurre una potente stimolazione delle cellule T follicular helper (TFH), risultando in risposte persistenti delle cellule B del centro germinale ( 1 , 2 ). Clinicamente, questo potrebbe tradursi in linfoadenopatia reattiva che a volte può sollevare una diagnosi differenziale con un disturbo linfoproliferativo ( 3 , 4 ). Allo stesso tempo, è ancora da determinare il possibile impatto della vaccinazione con mRNA SARS-CoV-2 sul linfoma periferico a cellule T preesistente.

Caso clinico

Un uomo di 66 anni senza una storia medica significativa ad eccezione di ipertensione, ipercolesterolemia e diabete di tipo 2 si è presentato il 1 settembre 2021 con linfoadenopatie cervicali che si sono manifestate di recente durante una sindrome simil-influenzale. Le due dosi del vaccino mRNA BNT162b2 erano state somministrate, rispettivamente, 5 e 6 mesi prima nel deltoide sinistro. Oltre a una moderata astenia, non ha riportato alcun sintomo costituzionale. L’esame del sangue ha indicato una lieve sindrome infiammatoria, senza anemia o alterazioni dei globuli bianchi; L’immunofenotipizzazione dei linfociti era insignificante. L’elettroforesi proteica e i livelli di immunoglobuline erano normali e il test di Coombs era negativo.

Una PET/TC 18F-FDG ha rivelato molteplici linfoadenopatie ipermetaboliche voluminose sopra e sotto il diaframma, nonché diverse lesioni ipermetaboliche extranodali ( Figura 1 , pannello di sinistra). Considerando una diagnosi presuntiva di linfoma in stadio IV, è stata eseguita una biopsia del linfonodo cervicale sinistro. L’esame patologico ha rivelato centri germinali atrofici residui, circondati da un’area paracorticale espansa composta da un infiltrato di cellule T atipico con morfologia cellulare chiara, che esprimono marcatori cellulari TFH (CD3, CD4, PD1, ICOS, BCL6, CXCL13) e una perdita di CD7. L’area paracorticale conteneva un numero maggiore di venule ad alto endotelio, supportate da un numero maggiore di reti di cellule dendritiche follicolari, con alcuni focolai di proliferazione immunoblastica delle cellule B EBV+ sullo sfondo ( Figura 2). Queste caratteristiche hanno altamente suggerito una diagnosi di linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL), pattern 2. Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) eseguito sul campione bioptico ha identificato la mutazione RHOA G17V caratteristica di AITL ( 5 ) insieme alle mutazioni DNMT3A, IDH2 e TET2. Un riarrangiamento del gene TCR-gamma ha confermato una proliferazione dei linfociti T clonali. 

Complessivamente, questi risultati hanno stabilito inequivocabilmente la diagnosi di AITL. Una biopsia del midollo osseo non ha rivelato né anomalie morfologiche né fenotipiche, ma NGS ha rivelato mutazioni DMNT3A e TET2 nelle cellule del midollo osseo con frequenze alleliche rispettivamente del 41% e del 36%.

Quattordici giorni dopo la PET/CT, una dose di richiamo del vaccino mRNA BNT162b2 è stata somministrata nel deltoide destro in preparazione del primo ciclo di chemioterapia. Entro pochi giorni dal richiamo del vaccino, la paziente ha riportato un notevole gonfiore dei linfonodi cervicali destri. Per ottenere un valore di base vicino all’inizio della terapia, è stata eseguita una seconda PET/TC 18F-FDG 8 giorni dopo la somministrazione del richiamo del vaccino, ovvero 22 giorni dopo la prima.

Ha dimostrato un chiaro aumento del numero, delle dimensioni e dell’attività metabolica delle linfoadenopatie preesistenti a livello sopra e sottodiaframmatico. Inoltre, sin dal primo esame si erano sviluppate nuove linfoadenopatie ipermetaboliche e nuovi siti ipermetabolici, in diverse posizioni ( Figura 1 , pannello di destra). L’indice di glicolisi totale della lesione (TLG) è stato utilizzato per valutare i cambiamenti nelle attività dei linfonodi ( 6 ). 

Rispetto al test iniziale, si è verificato un marcato aumento di 5,3 volte del TLG a corpo intero, con un aumento del test post-booster due volte superiore nella regione ascellare destra rispetto a quella sinistra. Parallelamente, è stato notato un lieve aumento dei livelli ematici di ferritina, proteina C-reattiva e LDH.

La somministrazione di metilprednisolone è stata iniziata immediatamente dopo la 2a PET/TC, seguita da un primo ciclo di brentuximab vendotin combinato con ciclofosfamide, doxorubicina (BV-CHP) secondo un protocollo pubblicato di recente ( 7 ). Al momento di questa relazione, 2 settimane dopo l’inizio del trattamento, l’esame clinico indica una significativa diminuzione del gonfiore dei linfonodi cervicali e ascellari e lo stato generale delle prestazioni del paziente sta migliorando. È importante sottolineare che il confronto dei livelli di anticorpi anti-SARS-CoV-2 immediatamente prima e 21 giorni dopo il richiamo del vaccino non ha mostrato un cambiamento significativo nella produzione di anticorpi anti-spike (171 contro 147 unità di anticorpi leganti/ml).

Discussione

Subito dopo l’inizio delle campagne di vaccinazione anti-SARS-CoV-2, è emerso che l’iniezione di vaccini mRNA può indurre il gonfiore dei linfonodi che drenano il sito di iniezione. Sebbene considerata benigna, questa reazione al vaccino a volte ha complicato l’interpretazione dell’imaging PET/TC 18F-FDG per il sospetto di un processo neoplastico che colpisce i linfonodi ( 3 ). Quando è stata eseguita una biopsia linfonodale per escludere un processo maligno, il quadro patologico ha mostrato cambiamenti benigni reattivi con centri germinali prominenti ( 3 , 8 ). La diagnosi differenziale con il linfoma è stata occasionalmente complicata dallo sviluppo di siti ipermetabolici a distanza dal sito di iniezione, inclusi i linfonodi controlaterali o la milza ( 9 ,10 ). In un paziente con linfoma del mantello, la PET/TC era indicativa di una ricaduta ma alla fine è stata esclusa ( 11 ).

Gli studi pubblicati sulla linfoadenopatia ipermetabolica dopo la vaccinazione SARS-CoV-2 sono stati recentemente rivisti e oggetto di una meta-analisi ( 8 , 12 ). La maggior parte delle osservazioni sono state riportate dopo l’iniezione di vaccini mRNA modificati con nucleosidi approvati, vale a dire BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) o mRNA-173 (Moderna) ( 8 ). Tuttavia, sono state osservate linfoadenopatie ipermetaboliche anche in 31 operatori sanitari dopo l’iniezione del vaccino Vaxveria vettore adenovirus ( 13 ).

Considerando i pazienti oncologici, lo studio più informativo è stato condotto su una serie di 728 pazienti che hanno ricevuto il vaccino mRNA BNT162b2 ( 14 ). La PET/TC ha rivelato linfonodi ipermetabolici nelle regioni ascellari e sopraclavicolari che drenano il sito di iniezione del vaccino nel 36% dei soggetti che avevano ricevuto la prima dose e nel 54% di quelli studiati dopo la 2a dose. I linfonodi ipermetabolici erano ingrossati nel 7% dei vaccinati di prima dose e nel 18% dei vaccinati di seconda dose. Entrambe le differenze erano statisticamente significative, dimostrando che l’impatto sui linfonodi drenanti era maggiore dopo la dose di richiamo, confermando i dati della meta-analisi di cui sopra ( 12). Per quanto riguarda la relazione con la neoplasia sottostante, i linfonodi ipermetabolici sono stati considerati maligni nel 5% dei pazienti mentre non è stato possibile trarre conclusioni sulla natura maligna nel 15% dei vaccinati, inclusi 16 pazienti con linfoma. È interessante notare che in nessuno di questi studi è stata considerata la possibilità che i vaccini mRNA potessero avere un ruolo nello sviluppo dei linfonodi maligni. Infatti, il consenso finora è che l’insorgenza di linfoadenopatie ipermetaboliche non dovrebbe mettere in discussione la sicurezza dei vaccini mRNA, né in individui sani né in pazienti con condizioni neoplastiche ( 15 ).

Per quanto ne sappiamo, questa è la prima osservazione che suggerisce che la somministrazione di un vaccino SARS-CoV-2 potrebbe indurre la progressione dell’AITL. Diversi argomenti supportano questa possibilità. In primo luogo, la drammatica velocità e l’entità della progressione manifestata su due PET-CT 18F-FDG eseguite a 22 giorni di distanza. Un’evoluzione così rapida sarebbe del tutto inaspettata nel corso naturale della malattia. Poiché è noto che la vaccinazione con mRNA induce l’allargamento e l’attività ipermetabolica dei linfonodi drenanti, è ragionevole postulare che sia stata l’innesco dei cambiamenti osservati. In effetti, l’aumento delle dimensioni e dell’attività metabolica era maggiore nei linfonodi ascellari che drenavano il sito di iniezione del vaccino rispetto alle loro controparti controlaterali. Tuttavia, anche i linfonodi linfomatosi preesistenti erano chiaramente migliorati rispetto al primo test.

Infatti, la presunta azione potenziante del vaccino sulle cellule neoplastiche AITL è pienamente coerente con le precedenti osservazioni che identificavano le cellule TFH all’interno dei centri germinali come bersagli chiave dei vaccini mRNA modificati con nucleosidi sia negli animali che nell’uomo ( 1 , 2 ). Le cellule maligne di TFH, il segno distintivo dell’AITH, potrebbero essere particolarmente sensibili ai vaccini mRNA quando ospitano la mutazione RHOA G17V che era presente nel nostro caso. Infatti, questa mutazione facilita la proliferazione e l’attivazione di diverse vie di segnalazione nelle cellule TFH ( 16 ). Inoltre, i topi geneticamente modificati per riprodurre le mutazioni RHOA G17V e TET2, entrambi presenti nel nostro caso, sviluppano linfoma dopo l’immunizzazione con globuli rossi di pecora ( 16 ).). Questa osservazione sperimentale è rilevante per i vaccini a RNA poiché è stato dimostrato che l’RNA dei globuli rossi delle pecore è responsabile della loro capacità di stimolare il TFH e di indurre la reazione del centro germinale ( 17 ).

Il nostro caso solleva innanzitutto la questione della strategia di prevenzione del COVID-19 da utilizzare in questo paziente che attualmente è scarsamente protetto contro il COVID-19. A breve termine, l’unica opzione è raccomandare un rigoroso mascheramento e distanziamento sociale e offrirgli una terapia con anticorpi anti-SARS-CoV-2 in caso di contatto ad alto rischio ( 16 ). A lungo termine, l’uso di vaccini mRNA dovrebbe essere chiaramente evitato mentre potrebbero essere presi in considerazione altri tipi di vaccini.

In questo momento, l’estrapolazione dei risultati di questo caso ad altri pazienti con AITL o altri linfomi periferici a cellule T che coinvolgono cellule TFH è prematura. I pazienti AITL sono rari e il loro profilo di mutazione è eterogeneo. Inoltre, le loro reazioni immunitarie potrebbero essere influenzate dal loro trattamento. È quindi improbabile che i sistemi di farmacovigilanza esistenti siano efficienti per identificare casi estremamente rari come il nostro. Potrebbero eventualmente essere necessari studi prospettici che coinvolgono l’imaging PET/CT sistematico dopo la vaccinazione SARS-CoV-2 in pazienti affetti da AITL con profili di mutazione specificati. Qualunque sia il risultato di tali studi, non dovrebbe influenzare il rapporto beneficio-rischio complessivamente favorevole di questi tanto necessari vaccini.

Conclusione

Questa osservazione, che è stata pubblicata come pre-stampa sulla piattaforma SSRN ( 18 ), suggerisce che la vaccinazione con il vaccino mRNA BNT162b2 potrebbe indurre una rapida progressione dell’AITL. Sono necessari studi dedicati per determinare se questo caso può essere estrapolato a popolazioni di pazienti con AITL o altri linfomi periferici a cellule T che coinvolgono cellule TFH.

FONTE DELLO STUDIO
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.798095/full